Использование кинетического моделирования для исследования структуры и функции ионотропных рецепторов
Руководителем темы является Скоринкин Андрей Иванович, д.ф.-м.н., H-index = 9.
Эта тема является частным случаем применения математического моделирования к анализу биологических объектов. Объектом моделирования являются ионотропные рецепторы, важный элемент синаптической передачи – специализированной зоны межклеточного контакта. Они находятся преимущественно на мембране клетки-приемника и в ответ на действие вещества-трансмиттера открывают трансмембранный ионный канал. С нарушениями работы этих рецепторов связано множество заболеваний; соответственно, именно ионотропные рецепторы являются мишенями действия огромного количества лекарств.
Для многих ионотропных рецепторов показано, что они имеют несколько мест для посадки агониста и ионный канал в них открывается только после занятия агонистом всех или части этих мест. Соответственно, эти рецепторы имеют целый набор состояний, куда входит свободное состояние (R), некоторое количество состояний с закрытым ионным каналом и разным числом занятых мест (AR – AnR) и как правило только одно состояние с открытым каналом (AnRo).
Схема, описывающая переходы рецептора из состояния в состояние называется кинетической схемой. Пользуясь законом действующих масс, любую кинетическую схему можно превратить в систему обыкновенных дифференциальных уравнений. При решении такого типа уравнений удобнее работать не с абсолютными, а с относительными количествами находящихся в разных состояниях рецепторов. Для перехода к относительным величинам все дифференциальные уравнения нужно разделить на общее количество рецепторов [Ro]. Тогда величина, например, [AnRo]/[Ro] обозначит относительное количества рецепторов, находящихся в состоянии с открытым каналом. Часто эту величину трактуют также как вероятность нахождения рецептора в этом состоянии Popen.
Для каких же целей можно использовать поученную таким образом модель? И как это сделать? В эксперименте мы не можем измерить непосредственно долю открытых каналов. Но при работе в режиме фиксации потенциала мы можем зарегистрировать трансмембранный ток и измерить его параметры – чаще всего это амплитуда, постоянная времени спада и иногда время роста. Можем также зафиксировать, как изменяются эти параметры при некотором воздействии или при мутации рецептора. И есть закон Ома, связывающий ток как функцию времени (эксперимент) и вероятность нахождения каналов в открытом состоянии как функцию времени (модель). Чаще всего мы не знаем точных значений входящих в формулу констант, но это и не важно. Мы не можем напрямик сравнивать амплитуды экспериментального и модельного сигналов, но мы можем сравнивать их временные характеристики (которые от амплитуд не зависят) и мы можем сравнивать изменения амплитуд в ходе воздействия в эксперименте и модели. Модель может показать, какие изменения в кинетике взаимодействий приводят к экспериментально наблюдаемым изменениям токовых ответов – то есть каков механизм действия того или иного фактора на работу рецептора.
Работа поддержана грантом РФФИ.
Основные публикации за последние 4 года:
1. Shneider M.N. Hydrodynamic flow in a synaptic cleft during exocytosis / M.N. Shneider, R.S. Gimatdinov, A.I. Skorinkin, I.V. Kovyazina, E.E. Nikolsky // Eur. Biophys. J. – 2012. – V. 41(1). – P. 73-78. - doi: 10.1007/s00249-011-0759-3. (IF = 2.47)
2. Hautaniemi T. The inhibitory action of the antimigraine nonsteroidal anti-inflammatory drug naproxen on P2X3 receptor-mediated responses in rat trigeminal neurons / T. Hautaniemi, N. Petrenko, A. Skorinkin, R. Giniatullin // Neuroscience. – 2012. – V. 209. – P. 32-38. - doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.02.023. (IF = 3.46)
3. Pryazhnikov E. The mechanisms of inhibition of frog endplate currents with homologous derivatives of the 1,1-dimethyl-3-oxybutyl phosphonic acid / E. Pryazhnikov, A. Ostroumov, O. Druginina, F. Vyskočil, A. Skorinkin // The Physiol. Res. – 2012. - 61(4). – P. 395-404. (IF = 1.49)
4. Скоринкин А.И. Ионотропные рецепторы ацетилхолина и АТФ: Механизмы ингибирования // Успехи Физиологических Наук. – 2013. – T. 44(2). – C. 79-96.
5. Nigmatullin R.R. Membrane current series monitoring: essential reduction of data points to finite number of stable parameters / R.R. Nigmatullin, R.A. Giniatullin, A.I. Skorinkin // Front Comput. Neurosci. – 2014. – V. 8. – P. 120. - doi: 10.3389/fncom.2014.00120. (IF = 2.2)
6. Samigullin D. Estimation of presynaptic calcium currents and endogenous calcium buffers at the frog neuromuscular junction with two different calcium fluorescent dyes / D. Samigullin, N. Fatikhov, E. Khaziev, A. Skorinkin, E. Nikolsky, E. Bukharaeva // Front Synaptic Neurosci. – 2015. – V. 6. – P. 29. - doi: 10.3389/fnsyn.2014.00029.
7. Bazanovas A.N. Erythrocyte: A systems model of the control of aggregation and deformability / A.N. Bazanovas, A.I. Evstifeev, S.F. Khaiboullina, I.I. Sadreev, A.I. Skorinkin, N.V. Kotov // Biosystems. – 2015. – V. 131. – P. 1-8. - doi: 10.1016/j.biosystems. 2015.03.003. (IF = 1.58)
8. Saveliev A. Bayesian analysis of the kinetics of quantal transmitter secretion at the neuromuscular junction / A. Saveliev, V. Khuzakhmetova, D. Samigullin, A. Skorinkin, I. Kovyazina, E. Nikolsky, E. Bukharaeva // J. Comput. Neurosci. – 2015. [Epub ahead of print] (IF = 1.74)
