Идентификация новых ингибиторов киназной активности CDK2 и CDK9 методами молекулярного моделирования и высокоэффективного скрининга

Г.В. Андрианов, И.Г. Серебрийский

Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань, 420008, Россия

Онкологический центр Фокс Чейз, г. Филадельфия, 19111, США

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

Полный текст PDF

DOI: 10.26907/2542-064X.2021.4.543-556

Для цитирования: Андрианов Г.В., Серебрийский И.Г. Идентификация новых ингибиторов киназной активности CDK2 и CDK9 методами молекулярного моделирования и высокоэффективного скрининга // Учен. зап. Казан. ун-та. Сер. Естеств. науки. – 2021. – Т. 163, кн. 4. – С. 543–556. – doi: 10.26907/2542-064X.2021.4.543-556.

For citation: Andrianov G.V., Serebriiskii I.G. Identification of new inhibitors of the kinase activity of CDK2 and CDK9 by molecular modeling and high-efficiency screening. Uchenye Zapiski Kazanskogo Universiteta. Seriya Estestvennye Nauki, 2021, vol. 163, no. 4, pp. 543–556. doi: 10.26907/2542-064X.2021.4.543-556. (In Russian)

Аннотация

Киназы являются важной частью многих сигнальных путей в клетках и благодаря этому они участвуют в регуляции множества процессов, таких как транскрипция, клеточный цикл, апоптоз, клеточная дифференциация, метаболизм и межклеточная коммуникация. Часто их повышенная активность связана с развитием разных онкологических, неврологических и кардиоваскулярных заболеваний, а также с отклонениями в иммунной системе. Основной подход к лечению строится на антагонистическом подходе, когда соответствующее низкомолекулярное соединение ингибирует чрезмерную активность киназы. В работе при помощи различных методов виртуального скрининга были отобраны 22 возможных ингибитора киназной активности CDK2 и CDK9, которые затем были проверены экспериментально. В результате удалось обнаружить одно соединение, обладающее IC50 < 2 мкМ для обеих киназ.

Ключевые слова: виртуальный скрининг, структурное выравнивание, минимизация энергии комплекса лиганд – мишень, протеинкиназа, CDK2, CDK9

Благодарности. Авторы выражают благодарность профессору Онкологического центра Фокс Чейз Дж. Караниколасу за возможность проведения исследования и доценту кафедры биохимии, биотехнологии и фармакологии, кандидату биологических наук Н.И. Акберовой за критические комментарии и советы при написании рукописи.

Работа выполнена в рамках Программы стратегического академического лидерства Казанского (Приволжского) федерального университета.

Литература

1. Hanks S.K. Genomic analysis of the eukaryotic protein kinase superfamily: A perspective // Genome Biol. – 2003. – V. 4, No 5. – Art. 111, P. 1–7. – doi: 10.1186/gb-2003-4-5-111.
2. Manning G., Whyte D.B., Martinez R., Hunter T., Sudarsanam S. The protein kinase complement of the human genome // Science. – 2002. – V. 298, No 5600. – P. 1912–1934. – doi: 10.1126/science.1075762.
3. Davis R.J. Trans­criptional regulation by MAP kinases // Mol. Reprod. Dev. – 1995. – V. 42, No 4. – P. 459–467. – doi: 10.1002/mrd.1080420414.
4. Rauch J., Volinsky N., Romano D., Kolch W. The secret life of kinases: Functions beyond catalysis // Cell Commun. Signaling. – 2011. – V. 9, No 1. – Art. 23, P. 1–28. – doi: 10.1186/1478-811X-9-23.
5. Lu Z., Hunter T. Metabolic kinases moonlighting as protein kinases // Trends Biochem. Sci. – 2018. – V. 43, No 4. – P. 301–310. – doi: 10.1016/j.tibs.2018.01.006.
6. Bhullar K.S., Lagarón N.O., McGowan E.M., Parmar I., Jha A., Hubbard B.P., Rupasinghe H. Kinase-targeted cancer therapies: Progress, challenges and future directions // Mol. Cancer. – 2018. – V. 17, No 1. – Art. 48, P. 1–20. – doi: 10.1186/s12943-018-0804-2.
7. Lahiry P., Torkamani A., Schork N.J., Hegele R.A. Kinase mutations in human disease: Interpreting genotype–phenotype relationships // Nat. Rev. Genet. – 2010. – V. 11, No 1. – P. 60–74. – doi: 10.1038/nrg2707.
8. Zaman A., Wu W., Bivona T.G. Targeting oncogenic BRAF: Past, present, and future // Cancers. – 2019. – V. 11, No 8. – Art. 1197, P. 1–19. – doi: 10.3390/cancers11081197.
9. Chavda J., Bhatt H. Systemic review on B-Raf^V600E mutation as potential therapeutic target for the treatment of cancer // Eur. J. Med. Chem. – 2020. – V. 206. – Art. 112675, P. 1–30. – doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112675.
10. Zhao K., Zhou X., Ding M. Molecular insight into mutation-induced conformational change in metastasic bowel cancer BRAF kinase domain and its implications for selective inhibitor design // J. Mol. Graphics Modell. – 2018. – V. 79. – P. 59–64. – doi: 10.1016/j.jmgm.2017.11.005.
11. Wilson L.J., Linley A., Hammond D.E., Hood F.E., Coulson J.M., MacEwan D.J., Ross S.J., Slupsky J.R., Smith P.D., Eyers P.A., Prior I.A. New perspectives, opportunities, and challenges in exploring the human protein kinome // Cancer Res. – 2018. – V. 78, No 1. – P. 15–29. – doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2291.
12. Roskoski R. Jr. Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors: A 2021 up­date // Pharmacol. Res. – 2021. – V. 165. – Art. 105463, P. 1–21. – doi: 10.1016/j.phrs.2021.105463.
13. Gani O.A., Thakkar B., Narayanan D., Alam K.A., Kyomuhendo P., Rothweiler U., Tello-Franco V., Engh R.A. Assessing protein kinase target similarity: Comparing sequence, structure, and cheminformatics approaches // Biochim. Biophys. Acta. – 2015. – V. 1854, No 10, Pt. B. – P. 1605–1616. – doi: 10.1016/j.bbapap.2015.05.004.
14. Modi V., Dunbrack R.L. Defining a new nomenclature for the structures of active and inactive kinases // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. – 2019. – V. 116, No 14. – P. 6818–6827. – doi: 10.1073/pnas.1814279116.
15. Gagic Z., Ruzic D., Djokovic N., Djikic T., Nikolic. K. In silico methods for design of kinase inhibitors as anticancer drugs // Front. Chem. – 2019. – V. 7. – Art. 873, P. 1–25. – doi: 10.3389/fchem.2019.00873.
16. Berman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., Shindyalov I.N., Bourne P.E. The Protein Data Bank // Nucleic Acids Res. – 2000. – V. 28, No 1. – P. 235–242. – doi: 10.1093/nar/28.1.235.
17. Hawkins P.C.D., Nicholls A. Conformer generation with OMEGA: Learning from the data set and the analysis of failures // J. Chem. Inf. Model. – 2012. – V. 52, No 11. – P. 2919–2936. – doi: 10.1021/ci300314k.
18. Hawkins P.C.D., Skillman A.G., Nicholls A. Comparison of shape-matching and docking as virtual screening tools // J. Med. Chem. – 2007. – V. 50, No 1. – P. 74–82. – doi: 10.1021/jm0603365.
19. Alford R.F., Leaver-Fay A., Jeliazkov J.R., O'Meara M.J., DiMaio F.P., Park H., Shapova­lov M.V., Renfrew P.D., Mulligan V.K., Kappel K., Labonte J.W., Pacella M.S., Bonneau R., Bradley Ph., Dunbrack R.L., Das Rh., Baker D., Kuhlman B., Kortemme T., Gray J.J. The Rosetta all-atom energy function for macromolecular modeling and design // J. Chem. Theory Comput. – 2017. – V. 13, No 6. – P. 3031–3048. – doi: 10.1021/acs.jctc.7b00125.
20. Andersen C.B., Wan Y., Chang J.W., Riggs B., Lee C., Liu Y., Sessa F., Villa F., Kwiatkowski N., Suzuki M., Nallan L., Heald R., Musacchio A., Gray N.S. Discovery of selective aminothiazole aurora kinase inhibitors // ACS Chem. Biol. – 2008. – V. 3, No 3. – P. 180–192. – doi: 10.1021/cb700200w.
21. Zhang H., Pandey S., Travers M., Sun H., Morton G., Madzo J., Chung W., Khowsathit J., Perez-Leal O., Barrero C.A., Merali C., Okamoto Y., Sato T., Pan J., Garriga J., Bhanu N.V., Simithy J., Patel B., Huang J., Raynal N.J.-M., Garcia B.A., Jacobson M.A., Kadoch C., Merali S., Zhang Y., Childers W., Abou-Gharbia M., Karanicolas J., Baylin S.B., Zahnow C.A., Jelinek J., Graña X., Issa J.-P.J. Targeting CDK9 reactivates epigenetically silenced genes in cancer // Cell. – 2018. – V. 175, No 5. – P. 1244–1258. – doi: 10.1016/j.cell.2018.09.051.
22. Das J., Chen P., Norris D., Padmanabha R., Lin J., Moquin R.V., Shen Zh., Cook L.S., Doweyko A.M., Pitt S., Pang S., Shen D.R., Fang Q., de Fex H.F., McIntyre K.W., Shuster D.J., Gillooly K.M., Behnia K., Schieven G.L., Wityak J., Barrish J.C. 2-aminothiazole as a novel kinase inhibitor template. Structure-activity relationship studies toward the discovery of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1- piperazinyl)]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino)]-1,3-thiazole-5-carboxamide (dasatinib, BMS-354825) as a potent pan-Src kinase inhibitor // J. Med. Chem. – 2006. – V. 49, No 23. – P. 6819–6832. – doi: 10.1021/jm060727j.
23. Doman T.N., McGovern S.L., Witherbee B.J., Kasten T.P., Kurumbail R., Stallings W.C., Connolly D.T., Shoichet B.K. Molecular docking and high-throughput screening for novel inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1B // J. Med. Chem. – 2002. – V. 45, No 11. – P. 2213–2221. – doi: 10.1021/jm010548w.
24. Andrianov G.V., Ong W.J.G., Serebriiskii I., Karanicolas J. Efficient hit-to-lead searching of kinase inhibitor chemical space via computational fragment merging // J. Chem. Inf. Model. – 2021. – V. 61, No 12. – P. 5967–5987. – doi: 10.1021/acs.jcim.1c00630.

Поступила в редакцию

30.09.2021

Андрианов Григорий Васильевич, аспирант кафедры биохимии, биотехнологии и фармакологии; аспирант программы молекулярной терапии

Казанский (Приволжский) федеральный университет

ilya.serebriiskii@fccc.edu

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.