Аторвастатин блокирует рост медуллобластомы типа Sonic Hedgehog путем апоптоза

Р.Э. Гордон^1,2, З.И. Абрамова¹

¹Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань, 420008, Россия

²Онкологический центр Фокс Чейз, г. Филадельфия, 19111, США

Полный текст PDF

Аннотация

Чрезмерная активация сигнального каскада Sonic Hedgehog является причиной развития медуллобластомы – наиболее распространенной злокачественной опухоли головного мозга у детей. Ранее нами было показано, что эндогенный холестерин выступает непосредственным активатором каскада Sonic Hedgehog и является перспективной мишенью для таргетной терапии медуллобластомы. В настоящем исследовании гистохимический анализ эффекта аторвастатина, широко применяемого в клинической практике ингибитора биосинтеза холестерина, выявил высокий уровень клеточной гибели в ткани опухоли путём апоптоза. Полученные данные указывают на перспективу использования статинов для терапии медуллобластомы, а также других злокачественных новообразований, в основе онкогенеза которых лежит активация сигнального пути Sonic Hedgehog.

Ключевые слова: медуллобластома, Sonic Hedgehog, статины, аторвастатин, холестерин, апоптоз

Литература

1. Klesse L.J., Bowers D.C. Childhood medulloblastoma: current status of biology and treatment // CNS Drugs. – 2010. – V. 24, No 4. – P. 285–301. – doi: 10.2165/11530140-000000000-00000.
2. Yang Z.J., Ellis T., Markant S.L., Read T.A., Kessler J.D., Bourboulas M., Schuller U., Machold R., Fishell G., Rowitch D.H., Wainwright B.J., Wechsler-Reya R.J. Medulloblastoma can be initiated by deletion of Patched in lineage-restricted progenitors or stem cells // Cancer Cell. –  2008. – V. 14, No 2. – P. 135–145. – doi: 10.1016/j.ccr.2008.07.003.
3. Packer R.J., Zhou T., Holmes E., Vezina G., Gajjar A. Survival and secondary tumors in children with medulloblastoma receiving radiotherapy and adjuvant chemotherapy: Results of Children’s Oncology Group trial A9961 // Neuro Oncol. – 2013. –V. 15, No 1. – P. 97–103. – doi: 10.1093/neuonc/nos267.
4. Roussel M.F., Robinson G. Medulloblastoma: advances and challenges // F1000 Biol Rep. – 2011. – V. 3, No 5. – P. 1–3. – doi: 10.3410/B3-5.
5. Taylor M.D., Northcott P.A., Korshunov A., Remke M., Cho Y.J., Clifford S.C., Eber­hart C.G., Parsons D.W., Rutkowski S., Gajjar A., Ellison D.W., Lichter P., Gilbert­son R.J., Pomeroy S.L., Kool M., Pfister S.M. Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus // Acta Neuropathol. – 2012. – V. 123, No 4. – P. 465–472. – doi: 10.1007/s00401-011-0922-z.
6. Gajjar A.J., Robinson G.W. Medulloblastoma-translating discoveries from the bench to the bedside // Nat. Rev. Clin. Oncol. – 2014. – V. 11, No 12. – P. 714–722. – doi: 10.1038/nrclinonc.2014.181.
7. Marti E., Bovolenta P. Sonic hedgehog in CNS development: one signal, multiple outputs // Trends Neurosci. – 2002. – V. 25, No 2. – P. 89–96.
8. Hui C.C., Angers S. Gli proteins in development and disease // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. – 2011. – V. 27. – P. 513–537. – doi: 10.1146/annurev-cellbio-092910-154048.
9. Fuse N., Maiti T., Wang B., Porter J.A., Hall T.M., Leahy D.J., Beachy P.A. Sonic hedgehog protein signals not as a hydrolytic enzyme but as an apparent ligand for patched // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. – 1999. – V. 96, No 20. – P.10992–10999.
10. Ruiz i Altaba A., Sanchez P., Dahmane N. Gli and hedgehog in cancer: tumours, embryos and stem cells // Nat. Rev. Cancer. – 2002. – V. 2, No 5. – P. 361–372. – doi: 10.1038/nrc796.
11. Orth M., Bellosta S. Cholesterol: its regulation and role in central nervous system disorders // Cholesterol. – 2012. – V. 2012. – Art. 292598, P. 1–19. – doi: 10.1155/2012/292598.
12. Riobo N.A. Cholesterol and its derivatives in Sonic Hedgehog signaling and cancer // Curr. Opin. Pharmacol. – 2012. – V. 12, No 6. – P. 736–741. – doi: 10.1016/j.coph.2012.07.002.
13. Ryan K.E., Chiang C. Hedgehog secretion and signal transduction in vertebrates // J. Biol. Chem. – 2012. – V. 287, No 22. – P. 17905–17913. – doi: 10.1074/jbc.R112.356006.
14. Byrne E.F.X., Sircar R., Miller P.S., Hedger G., Luchetti G., Nachtergaele S., Tully M.D., Mydock-McGrane L., Covey D.F., Rambo R.P., Sansom M.S.P, Newstead S., Rohatgi R., Siebold C. Structural basis of Smoothened regulation by its extracellular domains // Nature. – 2016. – V.535, No 7613. – P. 517–522. – doi: 10.1038/nature18934.
15. Huang P., Nedelcu D., Watanabe M., Jao C., Kim Y., Liu J., Salic A. Cellular cholesterol directly activates Smoothened in Hedgehog signaling // Cell. – 2016. – V. 166, No 5. – P. 1176–1187. – doi: 10.1016/j.cell.2016.08.003.
16. Luchetti G., Sircar R., Kong J.H., Nachtergaele S., Sagner A., Byrne E.F., Covey D.F., Siebold C., Rohatgi R. Cholesterol activates the G-protein coupled receptor Smoothened to promote Hedgehog signaling // eLife. – 2016. – V. 5. – Art. e20304, P. 1–22. – doi: 10.7554/eLife.20304.
17. Zhang J., Liu Q. Cholesterol metabolism and homeostasis in the brain // Protein Cell. – 2015. – V. 6, No 4. – P. 254–264. – doi:  10.1007/s13238-014-0131-3.
18. Dietschy J.M., Turley S.D. Cholesterol metabolism in the brain // Curr. Opin. Lipidol. – 2001. – V. 12, No 2. – P.105–112.
19. Goldstein J.L., Brown M.S. Regulation of the mevalonate pathway // Nature. – 1990. – V. 343, No 6257. – P.425–430. – doi: 10.1038/343425a0.
20. Collins R., Reith C., Emberson J., Armitage J., Baigent C., Blackwell L., Blumenthal R., Danesh J., Smith G.D., DeMets D., Evans S., Law M., MacMahon S., Martin S., Neal B., Poulter N., Preiss D., Ridker P., Roberts I., Rodgers A., Sandercock P., Schulz K., Sever P., Simes J., Smeeth L., Wald N., Yusuf S., Peto R. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy // Lancet. – 2016. – V. 388, No 10059. – P. 2532–2561. – doi: 10.1016/S0140-6736(16)31357-5.
21. Dimitroulakos J., Ye L.Y., Benzaquen M., Moore M.J., Kamel-Reid S., Freedman M.H., Yeger H., Penn L.Z. Differential sensitivity of various pediatric cancers and squamous cell carcinomas to lovastatin-induced apoptosis: Therapeutic implications // Clin. Cancer Res. – 2001. – V. 7, No 1. – P. 158–167.
22. Macaulay R.J., Wang W., Dimitroulakos J., Becker L.E., Yeger H. Lovastatin-induced apoptosis of human medulloblastoma cell lines in vitro // J. Neurooncol. – 1999. – V. 42, No 1. – P. 1–11.
23. Wang W., Macaulay R.J. Mevalonate prevents lovastatin-induced apoptosis in medullo­blastoma cell lines // Can. J. Neurol. Sci. – 1999. –  V. 26, No 4. – P. 305–310.
24. Sasai K., Romer J.T., Lee Y., Finkelstein D., Fuller C., McKinnon P.J., Curran T. Shh pathway activity is down-regulated in cultured medulloblastoma cells: implications for preclinical studies // Cancer Res. – 2006. – V. 66, No 8. – P. 4215–4222. – doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-4505.
25. Gage G.J., Kipke D.R., Shain W. Whole animal perfusion fixation for rodents // J. Visualized Exp. – 2012. – V. 65. – Art. e3564, P. 1–9. – doi: 10.3791/3564.
26. Porter A.G., Janicke R.U. Emerging roles of caspase-3 in apoptosis // Cell Death Differ. – 1999. – V. 6, No 2. – P. 99–104. – doi: 10.1038/sj.cdd.4400476.

Поступила в редакцию

25.07.17

Гордон Рената Эмилевна, аспирант кафедры биохимии и биотехнологии; аспирант

Казанский (Приволжский) федеральный университет

ул. Кремлевская, д. 18, г. Казань, 420008, Россия

Онкологический центр Фокс Чейз

Коттман авеню, 333, г. Филадельфия, 19111, США

E-mail: renata.e.gordon@gmail.com

Абрамова Зинаида Ивановна, доктор биологических наук, профессор кафедры биохимии и биотехнологии

Казанский (Приволжский) федеральный университет

ул. Кремлевская, д. 18, г. Казань, 420008, Россия

E-mail: ziabramova@mail.ru

Для цитирования: Гордон Р.Э., Абрамова З.И. Аторвастатин блокирует рост медуллобластомы типа Sonic Hedgehog путем апоптоза // Учен. зап. Казан. ун-та. Сер. Естеств. науки. – 2017. – Т. 159, кн. 4. – С. 550–563.

For citation: Gordon R.E., Abramova Z.I. Atorvastatin blocks Sonic Hedgehog medulloblastoma progression through apoptosis. Uchenye Zapiski Kazanskogo Universiteta. Seriya Estestvennye Nauki, 2017, vol. 159, no. 4, pp. 550–563. (In Russian)

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.