Паоло Маккиарини – домыслы и факты

В связи с несколькими публикациями в федеральных и татарстанских СМИ по поводу личности и деятельности хирурга-исследователя Паоло Маккиарини,  работающего в настоящее время в Казанском федеральном университете, в адрес КФУ поступают запросы о том, чем продиктовано приглашение в наш вуз этого специалиста.  С целью прояснения ситуации предлагаем вниманию интересующихся  обзор, основанный на информации из открытых источников и включающий комментарии самого ученого, а также экспертные оценки его российских коллег.

---

Руководитель лаборатории в КФУ

---

В настоящее время Паоло Маккиарини работает в Казанском федеральном университете, реализуя полученный им грант Российского научного фонда (РНФ) в качестве  руководителя НИЛ «Биоинженерия и регенеративная медицина» Института фундаментальной медицины и биологии КФУ.

Названный грант выдан РНФ на проведение исследований международными научными группами, руководителем которых определен  П.Маккиарини, по теме «Создание тканеинженерной конструкции пищевода для замены поврежденного органа на модели низших приматов». Разработка ведется группой Маккиарини в сотрудничестве с НИЦ «Курчатовский институт» на основе скаффолд-технологии по культивированию клеток на трехмерных подложках-носителях с целью формирования будущего органа или его фрагмента для трансплантата. В своей работе исследователи используют биополимерный материал.

На базе КФУ проведены ортотопические трансплантации данной конструкции грызунам, а на базе НИИ медицинской приматологии (г.Сочи) - низшим приматам (Papio hamadryas).

Также на базе КФУ исследуется биосовместимость искусственных материалов для тканевой инженерии «в пробирке». Кроме того, в отдельные направления выделены исследования гендерных и возрастных различий используемых в скаффолде мезенхимальных стромальных клеток и других клеток, выделенных у грызунов и приматов, а также – работа над созданием органоидов пищевода на модели грызунов.

Исследования на приматах проводятся в соответствии с международными и российскими законодательными и этическими нормами. Протоколы данного исследования были утверждены Локальным этическим комитетом ФБГНУ «НИИ медицинской приматологии».

Отметим, что по существующему порядку не вуз или НИИ приглашает ученого для реализации гранта РНФ, а сам получатель гранта выбирает лабораторию/организацию для проведения исследовательской работы. Тот факт, что П.Маккиарини выбрал КФУ (наряду с примерно сотней ведущих зарубежных исследователей, работающих сегодня в нашем университете) лишь показывает мировой уровень научной базы КФУ и привлекательность программы развития университета.

«Казанский федеральный университет имеет отличную академическую репутацию в России, и, что особенно радует, развивает международную коллаборацию, - рассказывает о причинах выбора вуза Маккиарини. – Кроме того, в университете есть хорошо оборудованные научные объекты, КФУ стремится к развитию программы медицинского образования и повышению уровня международной репутации в области трансляционной и регенеративной медицины. Научная среда здесь превосходная, такие объекты очень сложно найти в других научных учреждениях, в том числе в большинстве западных стран. Немаловажно и то, что молодые ученые здесь работают на высоком уровне мотивации».

---

Обвинения в нарушении этики

---

Довольно четко позицию Паоло Маккиарини относительно развернувшегося вокруг него скандала осветил портал Лента.ру. В том материале ученый отвечает на вопросы касательно небесспорных обвинений в его адрес в нарушении этики, сделанных в  нашумевшем документальном фильме шведской телекомпании SVT «Эксперименты», вслед за чем и  последовало возобновление расследования в Каролинском институте.

«Самое страшное, что, возможно, никакие доказательства, документы, свидетельства не смогут убедить общество — зрителей, которые увидели документальный фильм «Эксперименты», - с горечью говорит Маккиарини, отвечая на вопрос корреспондента Ленты.ру.

Речь идёт об одном из ключевых эпизодов фильма –  операции по замене трахеи на биоинженерную, которую Паоло Маккиарини сделал в 2012 году в Краснодаре Юлие Туулик, скончавшейся год с небольшим спустя. В связи с этим авторы фильма утверждают, что операция была необоснованной как с медицинской, так и с этической точки зрения. Маккиарини отвергает эти обвинения:

«Мы получили одобрение этических комиссий университета и клиники перед операцией в соответствии с законами Российской Федерации. Протокол трансплантации, в котором в том числе определены критерии включения в клиническое исследование, принят этими органами. Каждый случай обсуждался на междисциплинарных совещаниях не один раз, в том числе с психологической точки зрения: способен ли пациент понять суть метода, возможные осложнения, как вести себя...»

Данные протоколы были включены в отчет по выполнению Гранта Правительства РФ (мегагранта). Более того, случай Юлии Туулик обсуждался на международном консилиуме 15 февраля 2012 года — за четыре месяца до трансплантации. В нем участвовали специалисты из России (Москвы и Краснодара), США (известного на весь мир госпиталя MD Anderson), Италии и Швеции — Каролинского института и клиники, в том числе и те эксперты, которые впоследствии стали обвинителями. Они были осведомлены о дооперационном диагнозе и состоянии Юлии. Все они пришли к мнению о необходимости трансплантации, которая поможет справиться с многочисленными проблемами и рисками для жизни.

«Здесь очень важно понять разницу между тем, что видит зритель, далекий от медицины, и тем, что в действительности происходит с пациентом. – уточняет Маккиарини. - Зритель видит внешне здоровую молодую красивую женщину, которая просто не может сама дышать и говорить. А в остальном как будто бы все в порядке. Но это обманчивое ощущение. У нее была постоянная инфекция, респираторный стресс, она много раз теряла сознание из-за кратковременных потерь дыхания и обнаруживала себя лежащей на полу. В этом смысле она подвергалась ежедневной опасности.

Все симптомы были тщательно исследованы, прежде чем было принято окончательное решение. Нельзя, просто невозможно сделать такую трансплантацию всем желающим. Более того, в течение трех [предшествующих] лет Юля перенесла восемь операций, которые перестали быть эффективными. На ней живого места не было, она сама чистила свою рану! Существуют ведь объективные критерии, на основании которых мы можем дать прогноз. Мы не занимаемся волюнтаризмом, мы отбираем пациентов по соответствующим критериям. С другой стороны, врачи, которые ежедневно решают проблему как лечить пациента, к примеру, больного раком, в каких дозах давать химиотерапию и давать ли вообще, стоит или не стоит оперировать и так далее, находятся в такой же ситуации, и их решения не менее ответственны. И риск для жизни и здоровья пациента также велик».

Вопросы также вызывает приверженность Паоло Маккиарини к биоинженерной технологии с использованием полимеров, некоторые спрашивают, не продуктивнее ли использовать донорские органы, а не выращивать биоматериал на искусственных каркасах (скаффолд). Мы попросили ученого популярно разъяснить свою позицию.

- Я не являюсь здесь одиночкой в научной среде, - отвечает П.Маккиарини. - Множество материалов проходят испытания по всему миру с целью изготовить максимально эффективный скаффолд. Для изготовления некоторых из них требуются биоразлагаемые материалы, чтобы в конечном итоге они могли быть заменены отросшими тканями собственного тела. Я работал с этим и обеспокоен тем, что они слишком быстро разлагаются. Мы еще недостаточно знаем об этих изделиях, поэтому я работаю с материалами, которые должны остаться в организме.

Полимеры, с которыми мы работаем, используются в медицине на протяжении десятилетий -  то есть нам известно, что они безопасны, нетоксичны. Полученная из полимеров конструкция должна обладать свойствами, помогающими клеткам организма удерживаться и размножаться на поверхности.

Сейчас мы тестируем на животных новый полимер, произведенный нашими коллегами в Москве.

Что касается использования донорских органов, то это не исключается. Но надо понимать, что здесь есть свои сложности, - нередко у пациента просто нет времени, чтобы дождаться донорского органа,  бывает, что речь идёт о тонкой грани между жизнью и смертью. Кроме того, если говорить о трахее, например, то существенную роль для будущей жизни и комфорта пациента играет точно подобранный размер, что в случае с донорскими органами весьма проблематично.

Исследования на животных зачастую вызывают неоднозначную реакцию - многие осуждают использование животных в экспериментах, а другие считают, что работа, результаты по которой получены с помощью таких экспериментов,  ничего не значит, когда дело доходит до использования тех же методов на людях. В последнем аргументе есть доля правды, особенно когда дело касается таких органов, как трахея и пищевод, где очень важна двигательная физиология. В исследованиях на свиньях и крысах не проявилось тех проблем, которые возникли в процессе клинических исследований. Возможно причина в физиологических различиях двигательных функций. Именно поэтому мы сейчас проводим исследования на приматах (после первоначального испытания на крысах). Я хотел бы подчеркнуть, что уход за приматами осуществляется на уровне лучших мировых стандартов, и я лично отношусь к ним с крайней заботой, как к больному человеку.

В настоящее время мы работаем над скаффолдами для создания тканеинженерной конструкции пищевода. В этом году мы запустили долгосрочный эксперимент с участием 10 особей. Тестируемые скаффолды созданы в лаборатории полимерных материалов Курчатовского института, специалистами мирового уровня в этой сфере. Спустя 3 месяца после пересадки было проведено полное обследование, включающее эндоскопию с биопсией трансплантата, и все 10 животных показали практически полное заживление. Следующее обследование будет проведено в феврале, спустя 6 месяцев, и мы подали заявку на продление эксперимента до 1 года с целью увидеть долгосрочный прогресс, а  также – что очень важно - разработать и опробовать новые неинвазивные методы мониторинга работоспособности трансплантатов. Это будет меньший стресс для животных и весьма полезно для пациентов в будущем.

Мы также только начали второй небольшой эксперимент с использованием больших площадей скаффолдов. В эксперименте участвуют более пяти особей, и мы будем внимательно отслеживать прогресс на протяжении 6 месяцев.

Это только одна часть нашего исследования. Помимо поиска нужного материала для формирования скаффолда, также важно найти нужные сигналы для стимуляции регенераторного потенциала организма. Мы используем стволовые клетки, но могут быть и другие факторы, работающие еще лучше. Есть сигнальные молекулы, которые, как было показано, помогают стимулировать деление клеток, и которые могут быть встроены в искусственные скаффолды, а также - другие химические вещества. Мы хотим поэкспериментировать с этим и найти самый лучший способ.

Однако есть множество факторов на пути к пониманию того, как работает регенерация в организме. Мы должны следить за судьбой стволовых клеток – как долго они живут, когда мы добавляем их в скаффолд? Они действительно размножаются, или же в конечном итоге приходится добавлять клетки из других частей тела? Какие генетические изменения происходят в клетках при делении и превращении их в различные виды - и насколько это безопасно? Все это нам только предстоит понять, и мы планируем провести соответствующие исследования в течение ближайших двух лет.

-  Что бы вы могли сказать своим оппонентам, которые разворачивают активную кампанию против продолжения исследований?

- Во-первых, действительно важно то, что я никогда не фальсифицировал результаты и не поступал недобросовестно. Думаю, что общественное мнение склоняется к тому, что сама регенеративная медицина (или, возможно, просто моя работа) - ложь. Это не так. Критика статей, которые я опубликовал, использует неверные статистические данные, ошибки в цифрах маркировки, даже тот факт, что организация полностью утратила некоторые из наших ноутбуков... Я отстаиваю само исследование полностью в соответствии с трудами сотен людей во всем мире. У СМИ сложилось неверное представление о том, что это ужасно и разрушительно для науки в целом.

Во-вторых, я признаю, что ни в коем случае не должно быть ни одной ошибки или небрежности в опубликованных исследованиях. Я получил свой урок худшим из возможных способов, но сейчас, к счастью, могу научить важности тщательного учета и тщательной проверки публикации доказательств.

- Изложите свою позицию относительно клинических случаев

- Обвинения по поводу клинических случаев – совершенно другой вопрос. Относительно первых пациентов обвинение состояло в том, что мы не получили разрешения на выполнение операций. Это полностью административный вопрос самой больницы – клиники Каролинского института. Мы подали запрос, и они его удовлетворили. Сейчас утверждается, что они должны были обратиться к другому консилиуму, и что пациент не был на грани смерти. Я не знаю, должны ли они были обращаться к другому консилиуму, хотя стоит заметить, что приблизительно в это время в мире были проведены несколько операций с искусственными скаффолдами, и они все получили положительное решение; так что, вероятно, и другой консилиум поступил бы так же. Другого варианта лечения у пациента не было. Мы предложили ему единственную надежду, и он принял предложение. 

Второе обвинение – что трансплантации в Краснодаре не должны были продолжаться (или должны были быть остановлены раньше), потому что первые пациенты не получили положительного результата. Здесь скажу несколько вещей: похоже, проблема в биомеханических свойствах материала – на длительном сроке при постоянных движениях шеи это вызывает проблемы в соединении с тканями пациента. Первый пациент показывал хорошую динамику значительно более года – у него были небольшие проблемы, но это были такие же проблемы, какие мы испытывали со всеми биологическими скаффолдами, и пациенты с ними благополучно восстанавливались; поэтому никто из нас (включая обвинителей, которые были постоянными лечащими врачами пациентов) не имел никаких претензий. В Краснодаре, после получения этих первых результатов в Швеции мы выбрали материал, отличный от материала у первого пациента. Мы модифицировали технику (с полным одобрением этического комитета) несколько раз по мере того, как изучали опыт ранних пациентов.

Хочу еще раз заметить, что это были неизлечимо больные пациенты, которые просили провести операции для спасения их жизней. В некоторых случаях они приобрели годы в результате операции. Я считаю, что неизлечимо больной человек должен иметь шанс попробовать экспериментальную процедуру, в случае, если он полностью в курсе своих рисков. Сама процедура получения информированного согласия сложна – как связать риски, гарантировать, что люди действительно поняли, а не приняли решение под воздействием давления? Мы делаем все возможное, и, конечно, мы должны следовать лучшим практикам, использовать этические комитеты для защиты как пациентов, так и врачей.

---

Мнения экспертов – стоит ли продолжать

---

Широко распространена в среде научной общественности точка зрения о том, что серия неудач в клинике не отменяет потенциала технологий. Это признает и профессор Бенгдтом Гердино из Уппсальского университета, опубликовавший отчет-расследование дела Паоло Маккиарини в качестве независимого эксперта. На вопрос Газеты.ру -  «есть ли будущее у трахей, пересаживаемых Маккиарини» - Гердино отвечал:

 — Определенно есть. Цель моего расследования — не поставить крест на внедрении подобных технологий, а показать, что он говорил не всю правду в своих статьях. За подобными разработками лежит будущее, вот только активно внедрять их пока рано.

Если говорить о российских специалистах, в сферу интересов которых входит регенеративная медицина, то убежденно можно говорить о неоднородности общественного мнения в этой среде.

Так, в защиту Маккиарини высказывается директор по науке Института стволовых клеток человека,  главный редактор научно-практического журнала «Гены и клетки» Роман Деев:

"Тканевая инженерия является одним из самых бурно развивающихся направлений биомедицины. Об этом красноречиво свидетельствуют цифры научных публикаций в рецензируемых журналах – с двух-трех сотен статей в 90е годы до почти 11 000 в уходящем году. Несмотря на то, что практическое применение данной методики в реальной клинической медицине пока остается весьма спорным, данные, полученные в ходе попыток создания биоартифициальных органов, дают многое для понимания гистогенетических процессов в тканях, реакций макроорганизма в ответ на имплантацию такого рода изделий.

Разумеется, заметное место среди научных коллективов, активно разрабатывающих данное направление, принадлежит сотрудникам профессора Паоло Маккиарини. Общеизвестно, что его пионерские, часто опережающие собственную доказанность работы вдохновили многих, в том числе молодых исследователей на собственные оригинальные разработки.

Нужно отметить, что проекты его коллективов в нашей стране трижды проходили независимый конкурсный отбор на крупное грантовое финансирование, а отчеты принимались профессиональным сообществом; все, кто хоть раз проходил такую процедуру, прекрасно понимают ценность каждого такого случая. Его публикации высокоцитируемы, а в последнее время многократно проверены самыми недоброжелательными комиссиями; и, несмотря на явно тенденциозный характер этих рассмотрений, не несли фатальных последствий для этих статей.

Драматические, как в истинном смысле этого иностранного слова, так в звучании, которое оно приобрело на русском языке, события клинического внедрения тканеинженерных разработок, принадлежат истории медицины. Каждое решение о применении экспериментального метода лечения принималось пациентом и врачебным сообществом коллективно, после многократных консилиумов и подробных разъяснений; мы не должны об этом забывать. Увы, любая большая хирургия связана с временными победами болезней над человечеством. Тем важнее тщательные фундаментальные доклинические исследования в регенеративной, равно как и в любой другой, медицине. Врач, как никто другой понимает и отдает себе отчет в том, что цена ошибки – жизнь пациента. Наивно полагать, что от многодесятилетней практики это чувство ответственности притупляется. Нет. 

Работа научного коллектива по созданию экспериментальной технологии тканеинженерного пищевода объединила первоклассные коллективы, специалистов различного профиля из разных стран – биоматериаловедов, технологов, клеточных биологов, гистологов, специалистов по медицинской и биологической визуализаии. Роль цементирующего, объединяющего звена в этой экспериментальной работе, которую на себя взял Казанский федеральный университет, чрезвычайно серьезна, особенно с учетом громких названий учреждений, привлеченных для ее решения – НИИ приматологии РАН, ГНЦ «Курчатовский институт». Опыт тестирования новых разработок на приматах – крайне важен. Бытует мнение, что чуть ли любую патологию можно воспроизвести в модели на животных, в частности – мелких лабораторных. Однако каждый, кто пытался работать в «реальном секторе» экспериментальной медицины, отлично знает, что это не так. Поэтому опыт работы на приматах, животных, относительно близко стоящих к человеку, чрезвычайно важен для принятия решений о безопасности и потенциальной эффективности методик перед их клинической апробацией. То, что исследователи этой кооперативной научной группы имеют фактические и этические возможности работы с такими животными может вызывать профессиональную зависть и расчет ознакомиться с результатами на страницах журналов и в ходе работы профессиональных форумов, а не на страницах СМИ в текстах, которые не принимают во внимание значительную часть фактической информации.

Эти исследования, кто бы их ни выполнял сейчас и в будущем – учитывают и будут учитывать весь предыдущий опыт и особенно ошибки".

Профессор Владимир ПАРШИН, торакальный хирург, доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН (в 2010 году выполнил в Российском научном центре хирургии (РНЦХ) трансплантацию донорского каркаса трахеи по методу и при участии П. Маккиарини девушке из Казахстана, которая жива в настоящее время и даже окончила за прошедшие годы университет) в интервью «Независимой газете»:

«В 2008 году появилась методика Паоло Маккиарини, который с международной группой ученых сделал в Испании первую пересадку трахеи. Мне тогда показалось, что это утопия. В 2009 году Маккиарини приехал в Москву, и на пресс-конференции я выступил против его методики. Он пригласил меня во Флоренцию, мы пообщались с врачами, которые там работали, я увидел несколько больных после пересадки, и возникла мысль, что в этом что-то есть.

 

– А почему Маккиарини приехал в Россию?

– Потому что в России больных со стенозами трахеи, которых нельзя вылечить методами обычной реконструктивной хирургии, относительно много. Причины – черепно-мозговая травма при ДТП. Больной долго находится на искусственной вентиляции легких, и трубка, которая стоит у него в горле, со временем может повредить и разрушить трахею. Таким пациентам надо либо делать трансплантацию, либо они погибнут в ближайший срок.

– Но пишут, что девушка, которую оперировал Маккиарини, могла жить с трубкой...

– Так сейчас говорит мать девушки. Понятно ее горе. Но я очень сомневаюсь, что она могла бы жить, у нее трахеи практически уже не было. Варианта выполнения какой-то другой операции не было.

…Вот, обвиняют Маккиарини, что двое больных в Швеции после пересадки умерли. Но один больной прожил два года. Для сравнения. Сейчас в ведущих клиниках мира делается в год более 3 тысяч пересадок легких. В течение первого года умирают 30–40% оперированных. В течение пяти лет выживает 25–30%. Заметьте, никто не обвиняет выполнивших операцию хирургов, не запрещает пересадки легких.

Если можно вылечить больного без пересадки, ее не делают. У нас опыт более 2,5 тысячи операций, 50–70 новых больных в год. Пересадки требуются от силы одному-двум из многих сотен. Двое наших больных ждали трансплантацию трахеи. Один не дожил. У второй девушки даже трубку в трахее ставить некуда, трубка стоит в бронхе, в легком. Она надеется на трансплантацию, но в создавшейся ситуации вряд ли кто решится ее делать.

…Мне кажется, что скандал в Каролинском университете никакого отношения к медицине не имеет. Все это произошло после первых операций по совершенно новой методике, и неудачи возможны. Может быть, это такой повод изменить устав Нобелевского комитета. Думаю, скандал будет длиться долго, программы будут свернуты. Скорее всего, эти программы подхватят в Китае. И в конечном счете через несколько лет будет создан трансплантат трахеи, но уже не европейский, а китайский. Паоло Маккиарини – суперхирург, ни в коем случае не шарлатан. Принципиальная ошибка его в том, что результаты он обнародовал слишком рано, когда они были предварительными, исследования не закончены. Соблазн сенсации преодолеть трудно. Методика же Маккиарини в том или ином варианте найдет применение. Это единственный шанс продления жизни больных».    (Полный текст интервью можно прочитать здесь - http://www.ng.ru/health/2016-09-20/8_trahea.html)

Директор Института фундаментальной медицины и биологии КФУ, профессор Андрей Киясов:

«Перед тем, как сделать такую экспериментальную операцию, какие делал Маккиарини, заседает этический комитет. В рамках таких мероприятий всё взвешивается, есть критерии включения, критерии исключения. Подбор человека на операцию такого уровня делает не один хирург, а коллектив. В том случае Маккиарини был единственным хирургом, способным сделать операцию хорошо, в хирургическом плане претензий к нему и нет.

Мое отношение к его работе было всегда критическое. Когда начался весь этот процесс, а в Краснодаре после скандала от Маккиарини все начали открещиваться, исследовательскую работу нужно было выполнить, это бесспорно. Если довести исследования до конца, это станет хорошей фундаментальной базой для дальнейшей разработки темы. Людей с атрезиями пищевода, с другими патологиями этого органа, очень много. В Казанском федеральном университете есть все необходимые условия для проведения подобных исследований.

Операции на приматах Паоло Маккиарини делает в Сочи. На нашей площадке исследовательские данные только анализируются. И мы можем утверждать, что они, какими бы они ни были, отразят реальное положение дел, будут правдивы. Все, кто работал с Паоло Маккиарини, а я общался с этими людьми, подтверждают его блестящие способности и знания в области хирургии».

За исследовательской работой Паоло Маккиарини и его группы вы можете следить на нашем сайте.