В НКЦ КФУ разрабатывают лекарство от СМА и других орфанных заболеваний

Альберт Ризванов работал в Университете Невады в Рино, но в середине 2000-х вернулся в родную Казань. В США, объясняет он, была чистая наука, а здесь он занялся переносом новых технологий в практическую медицину. Ризванов рассказал Русфонду, как Научно‑клинический центр прецизионной и регенеративной медицины Казанского (Приволжского) федерального университета (КФУ) разрабатывает конкурента золгенсмы, препараты от болезни Тея – Сакса, лейкодистрофии и других очень тяжелых наследственных заболеваний. А также о том, что разработкам мешает.

Верхом на вирусе

СМА, спинальная мышечная атрофия, лечится с помощью генной терапии. Мы в КФУ разрабатываем целую линейку таких препаратов, просто СМА – это самый яркий пример, самый известный. Потому что это самое дорогое в мире лекарство и про него много говорят.

А вообще суть генной терапии проста. У больного есть ген с вредной мутацией, чтобы его вылечить, нужно доставить в клетки хороший вариант этого гена. Иногда приходится еще убрать тот, что с мутацией. Но часто его можно оставить – он просто не работает и никому не мешает.

В случае СМА и золгенсмы все именно так. Клетки организма должны получить в дополнение к бракованному правильный вариант гена SMN1 (этот ген кодирует белок под названием SMN – survival motor neuron, фактор выживания моторных нейронов). Ген – это инструкция, по ней организм будет сам создавать белок, который ему необходим.

Ген SMN1 мы синтезируем искусственно – мы же все про него знаем, геном человека расшифрован. А для доставки используем вирусный транспорт. Вирус заражает человека, проникает в его клетки. Мы встраиваем в геном такого вируса ген, который хотим доставить, и вот так, верхом на вирусе, он попадает куда нужно.

На том же принципе основана вакцина «Спутник V». Там с помощью вирусного транспорта в клетки доставляются определенные гены коронавируса, на их основе синтезируются белки, и иммунная система организма учится их узнавать и уничтожать.

В «Спутнике» используется аденовирусный транспорт. Научно‑исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи раньше разрабатывал на его основе вакцину от Эболы, чтобы приспособить эту платформу для COVID-19, им нужно было просто поменять несколько генов, это дело пары месяцев.

А самый любимый транспорт для лечений орфанных заболеваний – аденоассоциированный вирус. Он дольше работает в организме, менее иммуногенен. Вирусный транспорт для генов – вещь уже достаточно понятная. На этой платформе в принципе можно препараты штамповать десятками.
 

Дьявол в деталях

Новый ген, попав в клетку, не встраивается в нашу ДНК. Он живет сам по себе – как крошечная дополнительная хромосома. Вообще говоря, гены в таком изолированном виде обычно работают не особо долго, порядка года. Для некоторых заболеваний этого достаточно: организм получает передышку и успевает запустить компенсаторные механизмы. Но иногда приходится через какое-то время повторно доставлять в клетки нужный ген.

Пока считается, что для СМА достаточно одного раза. Золгенсма – как разгонный блок, который выводит ракету на орбиту, где двигатель уже не нужен. Но вдруг не так? Мы пока не знаем – в мире накоплено слишком мало опыта, золгенсма применяется всего несколько лет.

Еще вопрос: сколько копий гена и куда мы должны доставить? Бракованный ген есть во всех клетках организма. Но отсутствие соответствующего белка губительно только для нейронов центральной нервной системы, другие клетки могут без него жить. Сколько нейронов должны его получить, чтобы все было хорошо? Этого никто пока не знает. Точно так же как никто не знает, какой должен быть титр антител, чтобы точно защитить от COVID-19.
 

Наука и жизнь

С чисто научной частью разработки все было просто: решили сделать препарат от СМА, и через два месяца был готов прототип, синтезированный в нашей лаборатории. Но исследования – гораздо более дорогая вещь. Мы живем с довольно ограниченным финансированием: гранты, небольшие пожертвования частных лиц, госзадания на научные исследования, кое-что сами зарабатываем. Поэтому на этапе исследований необходим индустриальный партнер. Мы готовимся заключить договор с российской фармкомпанией «НоваМедика». Она сейчас ведет патентные исследования.

А мы пока применяем лекарство в исследовательских целях, не извлекаем прибыль, о патентном праве можем не думать. Однако о всяческих согласованиях мы должны думать и в этом случае.

Вот пациент, он умрет через год. А у нас, если мы пойдем обычным путем, полный цикл исследований займет в лучшем случае лет пять. Очень жаль, говорит на это государство, придется умереть, потому что существуют правила. При этом у государства, конечно, есть веские основания так говорить. Все правила в фармацевтической отрасли написаны кровью – как инструкции для пассажиров самолета.

Если бы мы могли действовать без оглядки на административные процессы, дошли бы за год до клинических исследований. Но Министерство здравоохранения не торопится. Поступивший документ должен как следует отлежаться, потом будут бесконечные уточняющие вопросы... Я не именно про наш Минздрав, во всем мире так.
 

СМА в тренде

Между тем эпидемия COVID-19 показала, что все можно ускорить. Разработка вакцин раньше занимала несколько лет, а тут буквально за полгода прошли путь от науки до клиники. Причем все в рамках действующих регламентов – просто пришлось немножечко напрячься. Это как в анекдоте: «Можешь за день починить?» – «Да». – «А за неделю?» – «Ну нет, помощник нужен, один не справлюсь...»

Как бы кощунственно это ни звучало, регуляторам проще, чтобы болезнь развивалась своим чередом. Даже если пациент точно умрет, страшно умрет в ближайшее время, добиться разрешения что-то на нем испытать очень сложно: все боятся ответственности.

И все-таки, я думаю, разработка препарата от СМА может в ближайшее время стать трендом: все будут пытаться это сделать. Кажется, до испытаний на животных уже дошла компания Biocad.

Понятно, что цена больше $2 млн выглядит очень привлекательно. Но откуда она берется? Novartis должна вернуть вложения и заработать, это бизнес. Но по сути я не вижу причин, почему препарат от СМА должен стоить так дорого. Себестоимость активного вещества может быть на порядки ниже. Есть гипотеза, что при определении цены золгенсмы ориентировались на спинразу: одна золгенсма – как курс спинразы на пять‑семь лет. Но тогда возникает другой неразрешимый вопрос: как образовалась цена спинразы? Просто лекарства стоят столько, сколько за них готовы платить.
 

Лекарство для загнанных лошадей

Маленькая история на эту тему, немного из другой сферы. Несколько лет назад мы разработали генотерапевтический препарат для лошадей. Они часто получают травмы, некоторые из которых плохо поддаются лечению. Например, травма сухожилия. Мы разработали генный препарат, который стимулировал выработку нужных для восстановления сухожилия белков, результаты были очень хорошие. Мы публиковали исследования, их перепечатывали газеты, был очень большой общественный интерес.

Стали искать индустриального партнера, чтобы наладить выпуск. И тут оказалось, что на словах все любят животных, но платить за лекарство для них готовы, только если оно очень дешевое. Владельцу проще пустить лошадь на колбасу, чем лечить. Я даже с арабскими шейхами, известными любителями лошадей, вел переговоры. Но партнера так и не нашли.
 

Все для самых маленьких

Вернусь к СМА. Вопрос возраста – только до двух лет или не только – сейчас стоит очень остро. Компании обычно начинают исследования препарата с той области, где эффект обещает проявиться ярче всего. Иначе получишь плохую статистику – и лекарство вообще не выйдет на рынок. При лечении младенцев до двух лет эффект заметнее всего, потому что еще не так сильно повреждена нервная система.

Но болезнь может начаться и гораздо позже, в подростковом возрасте. Таким пациентам генный препарат в принципе тоже может помочь. Почему не начали с них? Не исключено, что чем взрослее, тем меньше способность нервной системы к восстановлению. Возможно, у более старших детей препарат хуже проникает в нервную систему. Все это риски для производителя. Эффект мог быть не таким очевидным.

Генный препарат устраняет причину гибели нервных клеток, но не может их восстановить. Дальше организм должен справиться сам. В отличие от саламандры, мы не можем отрастить себе новый палец и новую нервную систему. Но компенсаторные механизмы есть и у нас. Организм пластичен, соседние клетки берут на себя функцию утраченных. Умерший нейрон не может ожить. Но представьте себе, что он хиленький, еле жив и постепенно приходит в чувство. Другое дело – аксоны, нервные волокна. Некоторые из них в длину больше метра, заново такой точно не прорастет.

Но и в этой сфере все может меняться. Например, мы в дополнение к лекарству от СМА разрабатываем коктейль генных препаратов, помогающих нервным клеткам прийти в себя. Доставляем гены, которые кодируют белки, защищающие и питающие нервные клетки. Таким образом можно даже поддержать прорастание новых аксонов. Со временем такие препараты можно будет использовать и для лечения травм головного и спинного мозга. Технология может пригодиться и для опорно-двигательного аппарата. Можно даже хрящ восстанавливать на ранних стадиях артроза. Хондроциты, главные клетки хряща, делятся слишком медленно, поэтому повреждение хряща не может само собой исправиться. Но если их извлечь, размножить и ввести обратно, мы поможем организму преодолеть порог и запустить естественные процессы регенерации. Это как с автомобилем: аккумулятор разряжен, бр-бр-бр, не заводится. Подсоединяем клеммы от другого аккумулятора, запускаем, а дальше он заряжается сам.
 

Другие орфаны

Сейчас известно примерно 8 тыс. орфанных заболеваний. К сожалению, далеко не все даже в принципе можно вылечить с помощью доставки хорошего гена. Где-то придется удалить плохую копию или подавить ее экспрессию – это гораздо сложнее. Где-то мы пока просто не знаем, какие гены надо исправить. Известную нам генетическую природу имеют 15–20% орфанных заболеваний.

Помимо лекарства от СМА мы сейчас разрабатываем с полдюжины препаратов от них на основе вирусного транспорта. Занимаемся метахроматической лейкодистрофией (болезнь, по механизму похожая на СМА: из-за накопления продуктов метаболизма, которые клетка не может расщепить, страдает оболочка нервных волокон. Разрабатываем лекарство от болезни Тея – Сакса (еще одно заболевание, связанное с невозможностью расщепления определенных веществ), от ихтиоза. Некоторые из этих препаратов уже протестированы на лабораторных животных: мы доказали, что гены попадают в клетки и нужные белки начинают вырабатываться.

Насчет ихтиоза мы начали переговоры с возможным партнером – международной биомедицинской компанией. Тут менее продвинутая стадия, чем с «НоваМедикой», поэтому назвать ее я пока не могу.
 

Всюду гены

Вообще сфера применения генетики все время расширяется, причем в довольно неожиданных направлениях. Например, исследования КФУ (не наши, другого подразделения) показали, что у разных национальностей одна и та же болезнь может быть связана с разными мутациями. То есть, условно говоря, тесты на мутации для москвича могут не подойти для жителя Казани.

Еще интереснее ситуация с психическими расстройствами. Обычно препараты для их лечения подбираются методом проб и ошибок. Это плохо и для пациента, и для экономики. Но уже понятно, что действие таких препаратов тесно связано с генетическими особенностями пациента. Представьте себе: проводим генетический тест – и сразу понимаем, поможет вам эта таблетка или нет.

По материалам Алексея Каменского, специального корреспондента Русфонда