Рустем Хазипов: "Нам удалось разработать новую методику исследования мозга недоношенного новорожденного ребенка"

Чуть более года назад в КФУ открылась лаборатория нейробиологии, которая начала функционировать на базе Института фундаментальной медицины и биологии. Еще тогда, в сентябре 2013 года, это событие вызвало небывалый резонанс. Лаборатория должна стать для нашего университета своеобразным прорывом и центром притяжения для специалистов разных профилей и сыграть важную роль в возрождении медицинского образования.

Мы поговорили с директором исследований АМН Франции и одновременно руководителем лаборатории нейробиологии в КФУ Рустемом Хазиповым, чтобы узнать, много ли удалось сделать с момента ее открытия, какими исследованиями сейчас занимаются ученые и оправдались ли ожидания, связанные с деятельностью этого научного центра.

‑ Рустем Нариманович, напомните, с чего вы начинали и как проходило становление лаборатории?

‑ Прошел год с момента нашего официального открытия. Вы, наверно, знаете, что лаборатория была создана при поддержке мегагранта Правительства РФ в декабре 2011. За последние три года мы получили финансирование в размере 150 млн. рублей, и большая часть этих средств пошла на закупку оборудования и сборку экспериментальных установок для проведения научных исследований.

При создании лаборатории многие вещи приходилось делать с нуля. Нам выделили помещение, а дальше необходимо было проводить электричество для поддержки мощности наших приборов, систему вентиляции, приводить в порядок помещение для содержания животных и множество других вещей, которыми я раньше не занимался.

Колоссальную помощь в этом оказало руководство университета - Ильшат Рафкатович Гафуров, Данис Карлович Нургалиев, Андрей Павлович Киясов, без их поддержки нам было бы очень сложно. Огромную работу по организации лаборатории сделали сотрудники кафедры физиологии  во главе с Гузель Ситдиковой, а также Андрей Захаров и наш суперэффективный менеджер Юля Захарова. Всем им огромное спасибо!

‑ Чем занимается ваша научно-исследовательская лаборатория сегодня?

‑ Основной целью нашего проекта является исследование мозга в развитии. Используя в качестве экспериментальной модели новорожденных мышей и крыс, мы пытаемся понять, каким образом нейроны соединяются друг с другом в нейрональные сети, чтобы в результате сформировать высокофункциональный мозг.

Естественно, конечная цель наших исследований - человек, поэтому результаты, полученные на животных, впоследствии проверяются на новорожденных детях. Следует отметить, что развитие нервной системы у человека в значительной мере происходит внутриутробно (in utero), и наши изыскания позволяют лучше понять, как происходит формирование мозга плода еще до рождения.  

Если говорить предметно, мы проводим исследования развивающегося мозга на разных уровнях организации нервной системы, от одиночных молекул, вовлеченных в контроль активности нейронов, до нейрональных сетей и систем – таких, как соматосенсорная и зрительная кора мозга.

Основными молекулами, контролирующими активность нейронов, являются белковые рецепторы, активируемые нейромедиаторами (нейромедиаторы - это биологически активные химические вещества, посредством которых осуществляется передача электрического импульса между нейронами, ‑ Прим. авт.), причем в коре головного мозга основные процессы передачи информации контролируют всего два  нейромедиатора - за возбуждение отвечает глутамат (забавно, что именно эта аминокислота также используется в кулинарии в качестве усилителя вкуса), а за торможение - гамма-аминомасляная кислота.  

Примерно 80% нейронов коры головного мозга возбуждающие, их нейромедиатор - глутамат, а остальные 20% нейронов - тормозные, использующие гамма-аминомасляную кислоту. Существует также множество других нейромедиаторов, нейромодуляторов и гормонов, которые влияют на активность нейронов, но они не вовлечены непосредственно в передачу каких-либо сведений, а, скорее, контролируют общий уровень активности. Например, норадреналин и ацетилхолин необходимы для нашего пробуждения, перехода из состояния сна в состояние бодрствования, а также для того, чтобы мы могли концентрировать внимание и запоминать информацию.

Рецепторы и функции, опосредованные нейромедиаторами, очень сильно меняются в процессе развития, поэтому одно из основных направлений нашей деятельности - исследование процессов развития возбуждения и торможения в центральной нервной системе.

Существует парадоксальное явление, над которым мы усиленно работаем в последнее время. Удивительно, но на нейроны новорожденных животных оказывает возбуждающее действие нейромедиатор, который является  основным нейромедиатором торможения у взрослых (гамма-аминомасляная кислота). Кроме того, многие тормозные нейроны развиваются и включаются в работу нейрональных сетей сравнительно поздно, поэтому на ранних этапах мозг функционирует без торможения. Вероятно, это является одним из объяснений того, почему у детей в их поведении часто "не хватает тормозов" (улыбается).

"Цель нашего мозга - построить модель мира и на основе этой модели уметь предугадывать его изменения. Мы видим, слышим, читаем информацию - все это подготавливает нас к адекватной реакции на изменения внешней среды, и основа этих функций закладывается в процессе его развития"

Мы также исследуем, каким образом активность в развивающемся мозге участвует в создании нейрональных сетей. Как известно, мозг состоит из около 10¹²  нейронов, связанных друг с другом синаптическими контактами.  Основная задача нейробиологии развития - понять, каким образом эта огромная нейрональная сеть формируется. Примерный план связей между нейронами закодирован в генах, а прорастание отростков нейронов в определенные участки внутри мозга обеспечивают множество молекулярных механизмов, таким образом происходит установление связей с мышцами и органами чувств. Интересно, что изначально они создаются в избыточном количестве, и важным механизмом для селекции "правильных" является активность в развивающихся сетях.

Согласно правилу Хебба, сформулировавшему синаптические принципы памяти и обучения, нейроны, активирующиеся одновременно, усиливают и закрепляют синапсы друг с другом, а те связи, которые активируются асинхронно, ослабевают и устраняются. Считается, что это правило работает и в процессе развития, когда совершается отбор "правильных" связей.

Наша лаборатория занимается изучением этих процессов, происходящих в коре головного мозга новорожденных. Помимо этого мы проводим достаточно обширные исследования по патологиям нервной системы, в частности, анализируем процессы, связанные с эпилепсией, которые часто возникают у детей, ишемического повреждения мозга при недостатке кровоснабжения, а также изучаем влияние на активность мозга новрожденных потенциально опасных веществ. 

‑ Сегодня университет активно привлекает к созданию лабораторий ученых из-за рубежа...

‑ Да, за последний год к нашей работе в рамках программы конкурентоспособности присоединились две талантливые и динамичные группы. Одна из них, руководимая профессором Р.А. Гиниатуллиным из Университета Восточной Финляндии (Куопио, Финляндия), занимается проблемами боли и мигрени, а группа А.В. Розова исследует процессы регуляции и пластичности синаптических связей между нейронами. В работе НИЛ Нейробиологии активно участвуют выходцы из Казанской нейрофизиологической школы Марат Минлебаев и Ильгам Халилов, которые сегодня являются сотрудниками Средиземноморского института нейробиологии в Марселе. В прошлом году с этим институтом было подписано соглашение о создании международной ассоциированной лаборатории.

Успех работы НИЛ Нейробиологии во многом базируется на двух замечательных молодых ученых, с которыми мне посчастливилось работать во Франции - это мой бывший аспирант Гузель Валеева и Марат Мухтаров. Марат около десяти лет занимался исследованиями в Институте нейробиологии во Франции, а сейчас вернулся в Казань с серьезным багажом знаний и активно включился в работу. 

Важно, что все наши "репатрианты" и приглашенные ученые также вовлечены и в образовательный процесс, нас объединяет общая цель - построить в Казанском университете жизнеспособную лабораторию мирового уровня.

"Происходящее сегодня возрождение научно-исследовательских структур на базе университетов - это неизбежный и наиболее эффективный способ развития науки в России"

Должен сказать, ставка сейчас делается на молодых исследователей, аспирантов и студентов. Они получают здесь, в Казани, весьма достойное образование и теперь имеют условия для научной работы. Пока мы создавали инфраструктуру и собирали экспериментальные установки, все наши сотрудники по нескольку месяцев, а некоторые и по году, провели в ведущих зарубежных лабораториях, обучались наиболее современным методикам. Там они смогли в полной мере прочувствовать и проникнуться духом высококлассного научно-исследовательского коллектива.

По моему мнению, одной из проблемных сторон Казанского университета являлось то, что наука делалась, главным образом, преподавателями, а отношение к ней, учитывая загруженность людей учебным процессом, имело характер остаточного принципа.

Безусловно, есть блестящие ученые и очень талантливые люди, которые преподают и занимаются наукой, но, на мой взгляд, эффективность такой работы ниже, чем если бы человек целиком посвятил себя исследовательской деятельности. К примеру, в академических институтах, в том числе в Марселе, есть студенты, аспиранты, которые приходят из университета. Да, мы участвуем в их образовании, читаем лекции по специальности, но основной целью там остается наука. И успешность ученого и его карьера основаны исключительно на научных достижениях.

Я считаю, что происходящие сейчас изменения в российских университетах, в том числе в КФУ, правильны. На базе вузов создаются научно-исследовательские структуры, сфокусированные на науке и образовании магистров, аспирантов, постдоков. Вспомните, насколько отсутствие таких подразделений стало драматичным для постперестроечной эпохи. Происходящее их возрождение в университетах - это неизбежный и наиболее эффективный способ развития науки в России, а программа повышения конкурентоспособности (ППК) ‑ важный инструмент в решении этой задачи.

Нам удалось создать в КФУ единую структуру - открытую лабораторию Нейробиологии, объединяющую комплекс новых и традиционных направлений, которые уже велись в Казанском университете.

Здесь следует отметить несколько научных групп КФУ: Гузель Ситдиковой (проект по газомедиаторам нервной системы), Халила Гайнутдинова (исследования синаптической пластичности, памяти и обучения на беспозвоночных животных), Андрея Скоринкина (проект по моделированию ионных каналов и синаптических связей).

Кроме того, как я уже говорил, в работу лаборатории включились два приглашенных ученых: профессор университета Восточной Финляндии Рашид Гиниатуллин и Андрей Розов, который сейчас переезжает из шотландского Университета Данди в Гейдельбергский университет (Германия), а параллельно будет работать в Казанском университете. Важно, что под началом приглашенных ученых в Казани внедряются наиболее современные технологии, и, таким образом, удается поддерживать высокий уровень исследований.

Помогают в этом и современные средства связи и коммуникаций, значительно облегчающие обсуждение результатов и постановку новых задач. Порой это происходит вплоть до дистанционного управления экспериментом в реальном режиме времени.

Ключевым в работе приглашенных ученых является наличие у них желания нести ответственность за то направление, которое они развивают, и ту молодежь, которую они курируют. Они понимают, что требуется создать жизнеспособную структуру внутри университета, которая и дальше могла бы развиваться.

‑ Интересно, как происходит отбор кандидатов - приглашенных ученых?

‑ Есть два основных механизма. Первый - это получение исследовательского гранта на конкурсной основе. Например, в моем случае это был мегагрант Министерства образования России. Существуют также гранты различных научных фондов: Российского научного фонда, Российского фонда фундаментальных исследований. Там специальной комиссией, в которую входят ведущие российские и зарубежные рецензенты, из большого числа кандидатов на конкурсной основе отбираются ученые с наиболее высокими научными показателями и интересными проектами.

Второй механизм основан на приглашении ученых за счет средств самого университета, участвующего, предположим, в программе конкурентного развития. В этом случае решение принимается самим вузом, но при этом также учитываются научные показатели ученого и содержание его исследовательского проекта. Вы знаете, быть приглашенным ученым весьма непростой удел, ведь в большинстве случаев успешный исследователь уже имеет хорошие условия для работы, а новая деятельность является довольно большой нагрузкой для его семьи в связи с многочисленными переездами между странами.

Думаю, что согласиться на такие условия может, в первую очередь, человек, который любит свою родину. Если ученый действительно хочет сделать что-то полезное для своей родной страны, города, университета, то он приедет и будет этим заниматься.

‑ Как известно, каждый из приглашенных вами ученых уже возглавляет свою открытую лабораторию. Расскажите об этих новообразованных структурах. 

‑ Их несколько. Сейчас происходит формирование openlabs по направлениям электронный синапс, нейрофармакология, нейрореабилитация, нейродегенеративные заболевания и системы для скрининга лекарственных препаратов. Они были созданы совсем недавно, и хочется пожелать исследователям удачи. Мы со своей стороны будем им активно помогать.

Помимо этого, у нас есть группы, которые не анонсируются как нейробиологические, но чья деятельность так или иначе связана с нейробиологией. К примеру, одна из наиболее успешных научных групп КФУ, руководимая Альбертом Ризвановым, занимается исследованиями по лечению неврологических заболеваний - травмы мозга, инсультов - с помощью генно-клеточной терапии.

 - Вероятно, имеются исторические предпосылки современному стремительному развитию нейробиологии в Казанском университете?

-  Да, исторически Казанская школа фундаментальной медицины, физиологии выстраивалась на протяжении веков вокруг нейробиологической оси. В определенные периоды времени разные люди вливали свежие струи в этот научный кувшин.

"У Казанского университета есть глубокие научные корни и талантливая молодежь, поэтому связь поколений не прерывается"

Одной из наиболее значимых фигур для современного состояния нейробиологии в Казани был Герман Полетаев, который привнес в нейрофизиологические исследования микроэлектродную технику. Это дало толчок исследованиям в области нейрофизиологии, в частности, физиологии синаптической передачи. Практически все сегодняшние казанские нейрофизиологи, в том числе наши знаменитые казанские академики Е.Е. Никольский и А.Л. Зефиров, являются выходцами из школы, организованной в свое время Полетаевым.

У Казанского университета есть глубокие научные корни и талантливая молодежь, поэтому связь поколений не прерывается. Были очень серьезные опасения, что если бы постперестроечный период, когда отношение к науке со стороны государства было весьма сдержанным в силу естественных экономических причин, продлился еще дольше, то эта связь могла бы прерваться. Слава Богу, этого не произошло!

Сейчас развитие нейробиологии в Казани выходит на новый уровень, и за преемственность поколений в казанской физиологической школе в ближайшее время можно не бояться.

‑ Как вы уже сказали, в лаборатории нейробиологии исследуют мозг в процессе развития. Интересно было бы узнать подробнее об одном из ваших наиболее интересных научных исследований. Расскажите?

‑ Да. Один из наших проектов заключается в изучении воздействий вредных веществ на мозг ребенка. Существует такой естественный биологический механизм - апоптоз. Это слово с греческого языка переводится как "листопад", а в биологии означает запрограммированную смерть клеток. Процесс этот вполне естественный. Например, при развитии плода глаза изначально полностью прикрыты кожей. В результате апоптоза происходит отмирание клеток в области между веками, в результате чего глаза открываются.

Апоптоз происходит и в мозге плода, когда отмирает часть нейронов. Считается, что это те нейроны, которые не получают достаточного количества информации и выключены из сети. К примеру, если взять культуру нейронов и заблокировать в ней активность, то происходит их массовая смерть. Мы проверили, как действуют на активность мозга новорожденных крыс вещества, стимулирующие апоптоз.

Оказалось, что различные общие анестетики, широко используемые в анестезиологии, в частности, изофлюран, кетамин, мидазолам, вызывают полное подавление активности коры головного мозга новорожденных крысят и стимулируют нейроапоптоз у новорожденных при их длительном воздействии. Это открытие позволило объяснить за счет чего происходит массивная гибель нейронов в незрелом мозге под водействием этих веществ.

Более того, в недавних исследованиях нами было показано, что таким же образом действует и алкоголь, единократный прием которого может привести к гибели до половины от общего количества нейронов у новорожденных крысят. Эти данные не только вскрывают механизм действия алкоголя на развивающийся мозг, но и еще раз убеждают нас в том, что прием алкоголя беременными недопустим, поскольку убивает мозг плода. Мы опубликуем эти наблюдения в научных журналах, но очень хочется, чтоб об этом знали все, не только ученые.

"Нам удалось разработать новую методику исследования мозга недоношенного новорожденного ребенка"

Что касается других исследований, мы стараемся понять, каким образом мозг конструирует нервные сети, как активность мозга ребенка влияет на создание связей определенных нейронов друг с другом. Основные наши исследования посвящены вопросам развития в сенсорных системах, отвечающих за осязание, зрение, слух.

Ключевой феномен, который мы исследуем, это формирование карт мозга, которое напрямую зависит от его активности, координации между сенсорными входами и теми ритмическими паттернами активности нейронов, которые эти входы вызывают в голове. Наша основная гипотеза заключается в том, что взаимодействие сенсорных входов с активностью нейронов в коре головного мозга обеспечивает формирование сенсорных карт посредством механизмов синаптической пластичности.

- Не могу не задать вопрос о причинах выбора основной экспериментальной модели ваших исследований. Так почему именно крысята?

-  Должен сказать, что крысенок - очень хорошая модель, так как рождается на уровне развития, соответствующем развитию человеческого плода в середине беременности, а десятидневный период после рождения крысенка аналогичен периоду в развитии нервной системы человеческого плода между серединой беременности и нормальными родами.

На крысятах мы пытаемся выяснить основные закономерности развития связей между нейронами. Как только они выявляются,  мы  передаем эти знания нашим коллегам клиницистам-нейропедиаторам и вместе с ними проводим клинические исследования, выясняем, насколько то, что мы обнаружили, применимо к развитию человека.

Основным нашим партнером является Анна Каминская, работающая в детском госпитале Некер в Париже, с которой у нас сложилось многолетнее плодотворное сотрудничество. В частности, нам удалось разработать новую методику изучения мозга недоношенного новорожденного ребенка. Она включает в себя характеристику сенсорно вызванных ответов у недоношенных детей, в том числе ответов на зрительные, слуховые и тактильные стимулы. Эта методика начинает все чаще применяться в различных госпиталях во всем мире, и, возможно, станет стандартом в нейрофизиологическом исследовании недоношенных новорожденных.

‑ И последний вопрос. Когда вы ехали в Казань, у вас наверняка были планы, какие-то задумки. Прошел год. Вы довольны тем, что получилось? Оправдались ли ваши ожидания?

‑ В целом, я очень доволен. Приезд в Казань для меня был важным решением и большой переменой в жизни. Впервые мне довелось сделать что-то настолько значимое. Говорят, чтобы мужчина состоялся, он должен построить дом, родить ребенка, посадить дерево. Чтобы состоялся ученый, помимо научных открытий, он должен создать лабораторию и воспитать учеников.

Самое главное - это то, что сегодня у студентов, аспирантов появилась уникальная возможность, не уезжая из Казани, из своей аlma mater, войти в современную нейробиологию на самом высоком уровне. Наш технический уровень и актуальность научных задач находятся на самом острие этой увлекательнейшей из наук. Для молодежи это феноменально хорошо. Теперь они могут открыть дверь и войти в большую науку, не выходя из стен своего университета.

- Спасибо за интересную беседу, Рустем Нариманович! Дальнейших успехов вам в вашем деле!