Сотрудники научно-исследовательской лаборатории «Биомаркер» Института фундаментальной медицины и биологии Казанского федерального университета совместно с ученым из США изучают самые уязвимые участки белков в опухолевых клетках. Точечное воздействие на них позволит повысить эффективность противоопухолевой терапии и уменьшить побочные действия лекарств.
Сейчас биологами КФУ разрабатывается механизм поиска этих специфичных мишеней в раковых клетках. Исследование ведется в рамках проекта «Опухоль-специфический фолдинг мембранных белков», поддержанного грантом Российского научного фонда.
Руководит проектом заведующая кафедрой биохимии, биотехнологии и фармакологии Института фундаментальной медицины и биологии КФУ Рамзия Киямова.
«Объектом нашего исследования является фосфатный транспортер NaPi2b, который располагается на поверхностной мембране клеток, в том числе опухолевых. Небольшой участок этого белка, эпитоп, является уникальной мишенью для воздействия лекарств против рака, – рассказывает доктор биологических наук Р.Киямова. – Мы предполагаем, что в нормальных клетках эпитоп закрыт, а в опухолевых клетках он открыт и доступен для действия лекарств, то есть белок имеет опухоль-специфическую конформацию (расположение атомов в молекуле белка). На изучение конформации эпитопа фосфатного транспортера NaPi2b в опухолевых клетках и выделен грант РНФ, рассчитанный на 2020-2022 годы».
По словам Рамзии Галлямовны, еще в 2005 году, когда она работала в Институте молекулярной биологии и генетики Национальной академии наук Украины, ей удалось открыть белок NaPi2b в качестве мишени для моноклональных антител МХ35. Транспортер NaPi2b обнаруживается в 90% раковых клеток яичника, а также в опухолевых клетках молочной железы, легких, поджелудочной и щитовидной желез. Тогда же Р.Киямовой была разработана уникальная схема клонирования, которая позволила идентифицировать участок белка (эпитоп) и предположить, что он имеет опухоль-специфическую конформацию. Ученые запатентовали эпитоп, а на основе антител МХ35 в компании Mersana (США) созданы новые, модифицированные лекарствами моноклональные антитела XMT-1536 и XMT-1592, которые успешно проходят клинические испытания для лечения рака яичника и легкого.
«Новый виток исследований фосфатного транспортера NaPi2b начался в 2016 году, когда я познакомилась с профессором Техасского университета Михаилом Богдановым, – говорит биохимик. - Он высказал предположение, что наряду с конформацией меняется и топология (взаимное расположение отдельных доменов) белка, когда в нормальной клетке N-концевой домен обращен внутрь нее, а в опухолевой клетке - наружу. "Высвободившийся" конец NaPi2b в опухолевой клетке - отличная мишень для точечного действия лекарственных препаратов. Совместно с Богдановым нам удалось сформулировать новую гипотезу поведения мембранных белков в опухолевых клетках. Мы предположили, что под влиянием опухолевого микроокружения меняется конформация и топология мембранных белков таким образом, что начинают экспонироваться новые потенциальные опухоль-специфические эпитопы и даже целые домены мембранных белков».
Если выдвинутая учеными гипотеза подтвердится, то можно будет приступать к разработке нового класса противоопухолевых препаратов, способных воздействовать одновременно на два типа мишеней, что позволит существенно повысить эффективность терапии. А точечное воздействие на самые уязвимые участки опухолевых клеток уменьшит количество побочных эффектов от употребления лекарств больными.